抗感染医用金属 抗感染医用金属

最小化 最大化

抗菌医用金属

          医用金属材料以其高强韧性、耐疲劳、易加工成形和应用可靠性高等一系列优良特性,一直是医学临床上用量大而广泛的一类生物医用材料,占到植入性医疗器械用材的40%以上,是需要承受较高载荷的骨、齿等硬组织治疗以及制作介入治疗支架的首选植入材料,大量应用于骨科、齿科、心血管介入治疗等医疗领域中的各类植入医疗器械,以及各种外科手术工具。因此,对现有医用金属材料的性能提升,以及发展新型医用金属材料,对于进一步提升金属植入器械的治疗水平、扩大医疗功能和提高相关产品的市场竞争力,造福广大患者,都具有重要的现实意义。

       作为常见的也是灾难性的术后并发症,与医疗器械或植入材料相关的细菌感染正在成为21世纪医学领域内亟待解决的重要问题之一,也成为以生物材料为中心而引发的感染(Biomaterial centered infection, BCI)问题。有统计表明,美国骨科植入物相关感染的年发病率约为4.3%。根据世界卫生组织(WHO)颁布的《院内感染防治实用手册》中的有关数据,每天全世界有超过1400万人正在遭受院内感染的痛苦,其中60%的细菌感染与使用的医疗器械有关。

       David等在骨科植入器械相关感染问题的综述性文章中指出,金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是引起骨科植入器械感染的主要细菌,分别占到34%和32%。王化芬等近年对国内708例采自骨科病房及骨科门诊病人的细菌感染患者的3年统计数据表明,金黄色葡萄球菌是骨科病人感染单菌株的首位感染菌,3年平均占到33.0%;但以大杆菌为代表的革兰阴性杆菌的总菌株数在3年平均已占到分离菌总数的52%,且有逐年增高的趋势。Leonhardt等研究表明,引起口腔正畸器械细菌感染的主要是变形链球菌、牙龈卟啉单胞菌等厌氧菌。

       由植入器件引发的细菌感染与细菌生物膜(bacterial biofilm, BF)的形成密切相关。细菌生物膜是单一或多种细菌为适应自然环境而形成的微菌落聚集物,其主要成分为多糖蛋白复合物,将细菌自身包裹其中,使细菌相互黏连产生特定结构的细菌复合体,形如膜状并不可逆地附着于病灶或器件表面。据美国国家卫生研究院(NIH)的初步统计,80%的细菌性疾病与细菌生物膜有关。人体内如呼吸道、牙面上的牙菌斑、体内短期或长时间留置的人工装置(如导尿管、人工瓣膜、支架等)上均有细菌生物膜的广泛存在,并且具有极强的耐药性及免疫逃避性。

        细菌生物膜对抗菌药物具有很强的耐药性。首先,由包外多糖等物质构成的细菌生物膜的独特三维结构起到保护生物膜细菌的作用,成为抗菌药物向生物膜和生物膜细菌菌体内渗透的天然屏障,降低了菌体内抗菌药物的浓度,表现出耐药性。其次,细菌生物膜中的营养成分自外向内,呈梯度下降,生物膜细菌处于饥饿状态,使得细菌生长缓慢,处于这种状态的细菌对抗菌药物多不敏感。最后,细胞生物膜主要是经过定植、释放和影响宿主免疫系统而致病。

        由此可见,如果能直接从植入材料的角度上解决植入器件造成的细菌感染问题,或能够有效降低细菌感染发生的风险,将会具有重要的临床应用价值。

        利用铜(Cu)离子来杀菌的历史十分悠久,自1761年Schulthees采用硫酸铜防治小麦腥黑病起至今已有二百多年的历史。1885年法国人Milharde研究开发成功著名的含Cu离子杀菌功能的波尔多液,化解了法国波尔多庄园葡萄连年遭受病虫害的危机,随后相继出现了很多品种的含Cu离子杀菌剂,开创了Cu离子杀菌的辉煌时代。Cu是钢中常见的一种合金化元素,其可提高钢的强度、耐蚀性,并改善钢的冷变形加工性能。将适量Cu加入到钛合金中,会由于析出Ti2Cu化合物而显著提高钛合金的硬度和耐磨性。

        本课题组就是利用Cu离子具有的强烈和广谱杀菌能力,在国际上率先开展了含Cu医用金属材料(包括不锈钢、钛合金、钴基合金)的抗菌功能研究,取得了令人振奋的研究进展,具有诱人的临床应用前景。

        针对临床上亟待解决的与植入器件相关的细菌感染问题,在已有含Cu抗菌不锈钢研究方面的大量相关工作基础上,通过在目前骨科等领域广泛临床应用的316L、317L不锈钢中添加适量铜(Cu)元素,制备出具有强烈抗菌能力的316L-Cu、317L-Cu等抗感染不锈钢。在此基础上,开展了多方面的体外及部分体内植入相关实验研究,证明含Cu抗菌不锈钢对骨科典型感染细菌具有强烈的抗细菌感染能力,有望成为具有抗感染功能的新型医用不锈钢而得到临床应用。研究结果表明:

      (1)经过(固溶+时效)的抗菌热处理后,含Cu抗菌不锈钢基体中会弥散析出一定量的富Cu相,其会有助于不锈钢在人体环境中持续溶出微量Cu离子,从而起到强烈和广谱杀菌作用。

      (2)含Cu抗菌不锈钢对金黄色葡萄球菌(S. aureus)、大肠杆菌(E. coli)等常见感染细菌均具有强烈的杀灭作用,如图1所示,与细菌接触24h后的杀菌率接近100%。

      (3)含铜Cu抗菌不锈钢可强烈抑制在其表面形成细菌生物膜(见图2和图3),从而会具有抑制或降低细菌感染的医学功能。

      (4)将同时沾有菌液的317L不锈钢和317L-Cu抗菌不锈钢螺钉植入兔子骨内一定时间后,发现前者螺钉周围组织中含有较多的炎性细胞,具有较强的细菌感染倾向,而后者的相应组织中很难发现有炎性细胞存在,初步说明317L-Cu抗菌不锈钢在体内具有明显的抗感染能力。

1 317L-Cu不锈钢分别与金黄色葡萄球菌(S. aureus)和大肠杆菌(E. coli)在37℃共培养2-24h后的杀菌率

Fig.1 Antibacterial rates of 317L-Cu SS against S. aureus and E. coliafter co-cultured with bacteria at 37 ℃for 2, 6, 12 and 24 h, respectively. The antibacterial rate of 317L-Cu SS at different co-cultured time is significantly different for both S. aureus and E. coli

2 317L(a)和317L –Cu(b)不锈钢与金黄色葡萄球菌共培养24h后的表面扫描电镜照片

Fig.2 SEM images of S. aureus on surfaces of 317L SS (a) and 317L-Cu SS (b) after incubation at 37 ℃for 24 h

 

3 317L(a)和317L –Cu(b)不锈钢与大肠杆菌共培养24h后的表面扫描电镜照片

Fig.3 SEM images of E. coli on surfaces of 317L SS (a) and 317L-Cu SS (b) after incubation at 37 ℃for 24 h